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多模式运动对轻度认知功能障碍老年人认知功能和神经可塑性的影响

发布时间: 2022-05-22 12:28:59 来源:im体育官网 作者:im体育首页

  目的:探索多模式运动对轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment,MCI)老年人认知功能、神经营养因子(neurotrophic factors,NFs)、β-淀粉样蛋白(β-amploid,Aβ)、Tau蛋白及海马亚区体积的影响。方法:将25名健康老年人和25名MCI老年人分别随机分为运动组与对照组,对运动组进行20周多模式运动干预,评估干预前后认知功能、血液生化指标及海马亚区体积萎缩率,配对比较干预前后各类指标变化,并对各指标进行相关分析。结果:1)干预后MCI运动组整体认知功能、注意力、语言流畅性及逻辑记忆水平显著提高( P <0.01);2)MCI运动组Aβ 1-42 含量显著升高( P <0.01),对照组Tau蛋白含量显著升高( P <0.05),运动组NFs水平显著提高( P <0.01);3)运动组左侧海马安蒙氏角1区(LCA1)( P <0.01)、左侧海马齿状回(LDG)( P <0.05)萎缩率显著低于对照组;4)认知功能变化与LCA1、左侧海马安蒙氏角4区(LCA4)萎缩率及Aβ 1-42 、Tau蛋白变化呈显著负相关,与NFs变化显著呈正相关。结论:多模式运动可改善老年人整体认知功能、注意力、语言流畅性,对老年人MCI有一定的恢复治疗作用,对逻辑记忆、执行功能的改善效果不明显。可通过增加外周血清中Aβ 1-42 含量,降低Tau蛋白含量,提高NFs水平,延缓海马CA1、CA4及DG亚区的萎缩。

  关键词:多模式运动;轻度认知功能障碍;神经可塑性;β样淀粉蛋白;Tau蛋白;海马亚区

  轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment,MCI)是发生于老年期的神经系统退行性疾病,是处于正常老龄化和痴呆之间的过渡状态,并有向阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)发展的趋势(Petersen et al.,1999,2010),平均每年有15%的MCI可转化为AD(Rao et al.,2018)。与AD病理损害不可逆相比,通过早期干预治疗可延缓或阻止MCI病情发展为AD(Bridger et al.,2015;Livingston et al.,2017)。大量研究试图寻找MCI的有效干预手段,力求通过早期预防与治疗减少AD发病(Ngandu et al.,2015;Yassine et al.,2017)。预防策略的关键在于何时开始、如何预防,以及干预措施是否可能改变潜在的神经变性过程。

  适量运动可改善脑的认知功能,但相关研究的随机对照实验结果尚未形成定论(Valenzuela et al.,2020)。研究争论主要聚焦在2个方面:一是改善效应程度与效应适用人群。在程度上,运动干预能否延缓衰退甚至适量恢复;在人群上,运动干预对健康老年人认知功能可产生广泛效益,但对MCI老年人的影响存在争议(张育恺 等,2017;Tarumi et al.,2019)。Maria等(2014)研究表明,运动训练不仅可减缓MCI老年人认知功能的进一步恶化,还可能具有潜在的治疗作用。也有研究表明,24个月(Sink et al.,2015)、12个月(Uffelen et al.,2007)的运动干预对MCI老年人的认知功能并无显著改善作用。二是运动方案。相关领域学者系统研究了不同运动类型(Geda et al.,2010)与不同强度(Theresa et al.,2017;Varela et al.,2012)运动干预对老年人认知功能的影响,发现丰富环境和类型的运动会诱导更多新生神经元产生。多模式运动(multicomponent exercise)指通过2种或2种以上类型的运动进行干预(Suzuki et al.,2012),如有氧运动、力量/抗阻训练、平衡/协调性训练、柔韧性训练等运动方式的组合。循证医学研究中将运动干预前后认知评估的标准化平均变化分数(standardized mean change score,SMCS)作为效应值,发现多模式运动(SMCS=0.59)对健康老年人认知能力的改善程度大于有氧运动(SMCS=0.41)(Park et al.,2019)。

  AD以Aβ沉积和Tau蛋白过度磷酸化形成神经原纤维缠结为病理特征,伴发因神经元和突触丢失导致的脑萎缩(尤其是海马结构萎缩),随后发生认知行为学的改变(Livingston et al.,2017;Pesaresi et al.,2006)。动物实验结果表明,运动可以减少Aβ沉积和抑制Tau蛋白磷酸化,以延缓AD的发病进程(Choi et al.,2018)。同时,运动还可以诱导一系列分子和细胞过程,如NFs(Kennedy et al.,2017)、补体因子-I、C-纤维蛋白原和碱性磷酸酶等分子的表达(Valenzuela et al.,2020),增加神经发生和神经可塑性,使大脑结构保持完整(侯莉娟 等,2020;张育恺 等,2017;Theresa et al.,2017)。多模式运动干预是否可以改善MCI患者的认知功能,对神经毒性Aβ、Tau蛋白及神经可塑性(NFs表达、海马体积萎缩)等AD相关的病理影响因子可否产生影响,还有待深入探讨。

  MCI的治疗对于AD的防治至关重要,本研究探讨多模式运动对MCI患者临床表现相关的特定领域认知功能的具体作用,揭示MCI患者易受运动影响的认知成分,以期为运动干预提供调控目标与监控指标。探索运动对MCI患者神经可塑性的影响,为开发合理有效的运动干预方案提供一定的理论依据。

  本研究受试者来自3个社区医疗健康管理中心参加健康体检的人群(表1)。所有受试者年龄≥65岁,无规律性运动锻炼,日常生活能力量表(activity of daily living scale,ADL)得分<26,无酗酒和过量抽烟等不良习惯,身体基本健康,无器质性疾病。

  运动组干预方案(表2):采用中等强度多模式运动方案(Suzuki et al.,2012,2013),结合美国运动医学学会老年人运动推荐方案(美国运动医学学会,2015;Bridger et al.,2015)对运动组进行干预,运动内容包括:1)慢跑、快走15~20 min;2)关节伸展操5~10 min;3)抗阻训练15~20 min,包括全身肌肉力量动作(原地高抬腿、上拉弹力带弓箭步)、上肢肌肉力量动作(弹力带后拉、弹力带打拳、弹力带横拉转)、躯干肌肉力量动作(屈臂支撑、仰卧举腿)、下肢肌肉力量动作(靠墙半蹲、弹力带抬腿、站立提踵),锻炼部位、动作交替进行;4)平衡协调训练15~20 min,包括陈氏24式太极拳、双上肢交替运动、象限跳、弓步转身、单脚站立;5)柔韧放松性练习5~10 min。采用储备心率百分比法[THR=(HR max -HR rest )×预期强度(45%~75%),HR max =207-0.7×年龄]确定参与运动干预老年人的靶心率范围,采用Brog主观疲劳感觉量表(rating of preceived exertion,RPE)测量运动疲劳程度。

  整体认知功能:1)MoCa中文版,主要反映受试者的整体认知功能,总分为0~30分,得分越高表示认知功能表现越好;2)MMSE中文版,对记忆与定向功能障碍较为敏感,总分为0~30分,得分越高表示认知功能越好。

  特定领域认知功能:1)采用数字广度测验-顺背/倒背(digit span test forward/backward,DST-F/B)评估注意力和即刻记忆,被试按照顺序或倒序复述数字,记录正确作答的数目;2)采用符号数字转换测验(symbol digit modalities test,SDMT)评估注意力,受试者按照图解在90 s内以最快的速度填入与符号匹配的数字,以正确作答的次数为得分,得分越高注意力越好;3)采用词语流畅性测验(verbal fluency test,VFT)评估语言能力和语义记忆能力,在规定时间(1 min)内尽可能地说出某一类词语;4)通过连线测试A版(trail making test A version,TMT-A)评估注意力、视空间能力和执行功能,按顺序以最快的速度连接随机排列的25个数字,记录连接错误次数;5)采用逻辑记忆测试(logical memory test,LMT)评估逻辑记忆与即刻记忆,要求受试者听完2个短文故事后即刻复述,根据受试者提取出的关键回忆线索数量进行计分,不限时间,数量越多得分越高。

  实验前、后各测1次,受试者禁食10 h后,于7:00—8:00空腹抽取肱静脉血5 mL,室温放置2 h,1 000转离心15 min,取上清放于-80 ℃超低温冰箱保存。采用全自动生化分析仪(日立HITECH 7270)测定血糖(FPG)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白A(APOA1)及载脂蛋白B(APOB)。

  使用FreeSurfer 6.0软件包对海马整体及各个亚区进行全自动分割及体积测量,其计算方法基于贝叶斯理论模型和颞中回标准概率图谱(Engvig et al.,2012;Lglesias et al.,2015)。参照阿尔茨海默病神经影像学倡议数据库的处理步骤(ANDI,2018)进行处理:1)进行图像预处理,包括去除运动,标准化处理,去除非脑结构、表面平滑、图像重建;2)海马亚区分割与提取,如图2所示,分割为下托(subiculum,Sub)、傍下托(parasubiculum,Para-sub)、前下托(presubiculum,Pre-sub)、安蒙氏角1(CA1)、安蒙氏角2/3(CA2/3)、安蒙氏角4(CA4)及齿状回(dentate gyrus,DG);3)使用Matlab 2012b操作平台,通过SPM12及其CAT12子工具包中的SBM插件进行自动化预处理,采用半高全宽为15 mm的高斯平滑,获得全脑体积;4)对测得海马原始体积数据进行标准化处理,标准化海马体积=(海马原始体积/全脑体积)×受试者平均全脑体积;5)参考Jack(2000)海马亚区体积萎缩率计算方法,海马萎缩率=[(干预前体积-干预后体积)/干预前体积]×100%。海马萎缩率可用来预测MCI转化为AD的可能性,萎缩率越高发展成为AD的可能性越大;还可用于判断治疗效果,治疗有效的表现之一是萎缩率下降(Izzo et al.,2020)。

  采用SPSS 23.0进行分析,使用Graph Pad Prism 8.0绘制统计图。通过配对样本 t 检验比较干预前后4个组认知功能差异;通过双因素方差分析检验组间因素对认知功能、血清生化指标与海马亚区体积萎缩率的影响;控制年龄、性别、教育水平等协变量,进行海马亚区萎缩率、血清生化指标与认知功能变化的偏相关分析。

  采用Zephyr运动系统(PSM Trainning 3.0)实时监测运动强度,结果显示受试者运动中的平均心率为(104.08±36.45)次/min,达到45%~75% HR max 的运动强度靶心率范围。运动后RPE得分为11.05±2.03,主观疲劳感受处于“轻松”与“有些吃力”之间。

  如表3所示,与干预前相比,MCIE组MoCa( P <0.05)与MMSE( P <0.05)得分显著提高。组间双因素方差分析结果显示,干预后MCIE组MoCa得分显著高于MCIC组[ F (1,46) =5.03, P =0.03](图3a);干预前MCI组MMSE得分显著低于健康组[ F (1,46) =26.99, P <0.001],干预后两组无显著差异[ F (1,46) =0.44, P =0.509](图3b)。结果表明,20周多模式运动对老年人认知功能有一定的积极影响,对MCI老年人的改善效果好于健康老年人,多模式运动干预可减小MCI组与健康组的认知功能差异。

  结果表明,对照组即刻记忆、语言流畅性表现下降,但运动组整体认知功能、语言流畅性、注意力及即刻记忆得分提高。其中,运动对MCI组整体认知功能、语言流畅性、注意力的改善效果好于健康组;同时,特定领域认知功能的改善存在人群差异,MCI组执行功能提高,而健康组逻辑记忆水平提高。

  如表4所示,与干预前相比,在血脂血糖方面,4组受试者APOA1浓度均显著上升,MCI组TG浓度显著高于健康组[ F (1,46) =4.43, P =0.04],其他组别之间未见显著差异与交互作用;MCIE组Aβ 1-42 含量显著升高( P <0.01),NC与MCIC组Tau蛋白含量显著升高( P <0.05),NE组Tau蛋白含量显著下降( P <0.05);MCI组Tau蛋白含量显著高于健康组[ F (1,46) =12.11, P =0.001]。在神经营养因子方面健康组NGF、IGF-1水平显著下降( P <0.01),MCIC组IGF-1水平显著下降( P <0.05),NE与MCIE组BDNF、NGF、IGF-1水平显著提高( P <0.01),运动组BDNF水平显著高于对照组[ F (1,46) =50.59, P <0.001]。NGF水平存在运动与人群的交互效应[ F (1,46) =22.76, P <0.001],简单效应分析显示MCIE组显著高于MCIC组( P <0.01),NE与NC组差异不显著( P >0.05)。

  结果表明,对照组神经毒性Tau蛋白含量升高,神经因子IGF-1水平下降;但运动组神经毒性Tau蛋白含量下降,神经因子BDNF、NGF、IGF-1水平升高。其中,运动对MCI组神经毒性蛋白Aβ 1-42 含量及NGF水平有升高作用,对健康组无显著影响。

  组间双因素方差分析结果如图4所示。左侧海马安蒙氏角1区(LCA1)萎缩率人群主效应显著[ F (1,46) =14.43, P <0.01],MCI组低于健康组;运动主效应显著[ F (1,46) =9.37, P <0.01],运动组低于对照组。左侧海马齿状回(LDG)萎缩率运动主效应显著[ F (1,46) =4.42, P <0.05],运动组低于对照组。右侧海马安蒙氏角1区(RCA1)萎缩率人群主效应显著[ F (1,46) =6.51, P <0.05],MCI组低于健康组;运动主效应显著[ F (1,46) =3.59, P <0.05],运动组显著高于对照组。右侧海马安蒙氏角4区(RCA4)萎缩率存在人群和运动的交互效应[ F (1,46) =11.79, P <0.05],简单效应分析结果显示NC组RCA4萎缩率显著高于NE组[ F (1,46) =3.28, P <0.05],MCIC组显著高于MCIE组[ F (1,46) =2.98, P <0.05]。结果表明,MCI老年人LCA1、RCA1萎缩快于健康组老年人,运动对老年人海马亚区体积的改善主要集中在LCA1、LDG、RCA1及RCA4亚区。

  具有统计学意义的相关性分析结果如图5a所示。整体认知功能变化(△MoCa)与LCA1、左侧海马安蒙氏角4区(LCA4)萎缩率呈负相关,与RPre-sub呈正相关。SDMT、DST-F/B及VFT变化与Aβ 1-42 、Tau蛋白含量变化呈负相关,与神经营养因子(BDNF、NGF、IGF-1)变化呈正相关,SDTF与IGF-1变化呈正相关。SDMT变化与RSub呈正相关,DST-F变化与RSub、RCA1、RDG呈正相关,DST-B变化与LDG、左侧全海马(LWhole)、RPre-sub呈正相关,VFT变化与RSub、RCA1呈正相关。

  具有统计学意义的相关性分析结果如图5b所示。Aβ 1-42 、Tau蛋白含量变化与海马亚区体积萎缩率呈正相关,其中Aβ 1-42 与LDG、RDG呈正相关;Tau与LCA1、左侧海马安蒙氏角3区(LCA3)、LWhole、RSub、RCA1及RDG呈正相关。NFs变化与海马亚区体积萎缩率呈负相关,其中BDNF与LSub、LDG、LWhole及RCA1呈负相关,IGF与LSub、LCA1、LDG、LCA3及RSub、RCA1呈负相关。

  本研究主要观察20周多模式运动干预对整体认知功能及MCI临床表现相关特定领域认知功能的作用,揭示易受运动影响的认知成分。多模式运动包括力量、有氧、平衡及协调等多项运动内容,具有广泛的健康效应,对老年人整体认知功能具有积极的作用。大量随机对照实验以整体认知功能评估为主要结局指标(Livingston et al.,2017;Park et al.,2019),发现身体锻炼对MCI老年人的整体认知功能具有显著健康效应。在特定领域认知功能方面,MCI的神经心理学改变主要表现为记忆力、语言功能、注意力、执行功能、视空间结构功能或计算能力的减退,其中记忆力减退是最主要、最常见的临床表现(Chan et al.,2013)。本研究发现,MCI老年人注意力、即刻记忆及语言流畅性显著低于健康老年人,多模式运动能提高MCI与健康老年人的语言流畅性和注意力水平。大量研究证明,有氧运动能有效地改善语言和注意学习能力。Baker等(2010)研究发现,为期6个月的有氧训练计划提高了女性MCI老年人的选择性注意力、冲突解决和处理速度,以及语言流畅性。本研究中运动干预后MCI与健康老年人即刻记忆水平显著高于对照组,表明运动对即刻记忆增龄性衰退有一定的延缓作用。运动干预对MCI老年人记忆力的影响可能与干预时间有关。Baker等(2010)通过单词列表回忆测试发现,为期6个月的高强度有氧训练对MCI老年人记忆力无显著改善;而Suzuki等(2012)发现,12个月多模式运动干预后MCI老年人逻辑记忆能力得到显著改善,Tarumi等(2019)对MCI老年人进行12个月中等强度有氧运动干预后,受试者单词列表记忆测试得分显著提高;Ngandu等(2015)则通过为期24个月的运动和认知联合干预改善了老年MCI患者的逻辑记忆能力。由此看来,针对MCI老年人逻辑记忆改善的运动干预应持续12个月甚至更长。

  本研究采用TMT-A评估执行功能,发现运动干预对老年人执行功能改善效果不显著。执行功能是一个综合性的认知领域,包括规划、问题解决、设置转移和抑制等功能(彭丹涛 等,2015;文世林 等,2015)。关于运动对执行功能的影响目前尚无定论。Park等(2019)采用TMT评估执行功能,发现24周多因素干预对MCI老年人执行功能有显著影响;文世林等(2015)采用Flank箭头任务评估执行功能,发现急性中等强度有氧负荷显著提高了老年人执行功能任务行为操作表现。而Etnier等(1997)通过元分析发现,多个研究分别使用了不同的神经心理学测试,包括VFT、TMT和色词测验(SCT),研究结果表明运动干预对MCI老年人VFT和SCT没有显著影响;Lam等(2015)发现,12个月伸展运动与太极拳练习对老年人的抑制、刷新、转换3个执行子功能无显著影响。可以看出,运动干预对MCI老年人执行功能影响效果的不同可能与选用不同的执行功能测验、检测不同的执行功能子成分有关,应更加谨慎地解释运动对逻辑记忆、执行功能的影响结果,并且需要通过更多的研究进行验证。

  本研究发现,多模式运动干预认知功能的效益存在人群差异,对MCI老年人的整体认知功能、语言流畅性及注意功能改善效果好于健康老年人,且仅对MCI老年人执行功能下降存在一定的延缓作用。这可能与疾病状态的刺激恢复有关,MCI老年人处于AD初期,其认知行为状态相比于健康老年人已处于下降水平,短期的刺激或许可以引起适量恢复。Law等(2014)通过元分析发现,有氧运动(太极、瑜伽、跑步等)对语言与学习认知功能有积极影响,与健康老年人相比,认知功能障碍老年人的短期运动改善效应更大。Theresa等(2017)综合分析健康及MCI老年人的运动干预随机对照试验结果发现,有4/5的MCI老年人研究表明受试者的认知功能得到显著改善,而这一比例在健康老年人相关研究中仅为1/3。由此推测,多模式运动可有效改善MCI老年人的认知功能,对语言、注意等可达到适量恢复的效果。未来相关研究可同时纳入健康、MCI及AD老年人,从疾病发展进程视角追踪比较多模式运动干预对不同类别受试者改善效应,揭示运动干预在延缓与改善疾病效应上的具体作用程度。

  预防Aβ沉积和降低Tau异常磷酸化是抑制AD发生和发展的重要途径(Chiu et al.,2014)。血液、脑脊液和脑间质液之间的循环机制对Aβ清除及Tau蛋白代谢有很大作用,脑内过多的Aβ可以通过血脑屏障、血-脑脊液屏障等转运至外周血液并降解为Aβ 1-42 蛋白,促进脑内Aβ清除,抑制沉积与斑块形成(Landau et al.,2012)。脑内Tau及其磷酸化蛋白增多可通过血脑屏障引起脑脊液与外周血液中Tau蛋白浓度升高(Mattsson et al.,2016)。因此,AD临床生物标记物中脑脊液与外周血液中Aβ 1-42 的低水平反映了Aβ在淀粉样斑块中的沉积和截留,而Tau水平的升高反映了Tau蛋白在神经原纤维缠结和神经丝中的异常积累,与患者认知功能障碍、脑萎缩和脑低代谢相关(Chiu et al.,2014;Deters et al.,2017;Pesaresi et al.,2006)。

  本研究结果显示,运动干预后MCI老年人血清Aβ 1-42 含量显著升高,健康老年人Tau蛋白含量显著下降;同时对照组MCI与健康老年人Tau蛋白含量显著升高。横断面比较与长时间适应性变化研究中,Aβ 1-42 和Tau蛋白在长时间运动中产生了适应性变化。Iofrida等(2017)对比高水平耐力运动员与久坐人群血浆Aβ 1-42 与Tau蛋白含量发现,运动员Aβ 1-42 含量显著高于久坐人群,但Tau蛋白未见显著差异。β-淀粉样前体蛋白(APP)正常代谢中由α-分泌酶(ADAM10)分解,β-分泌酶(BAGE1)、γ-分泌酶(PS1)可使APP异常水解生成Aβ。运动可让α-分泌酶生成增多,还可促进Aβ转运载体低密度脂蛋白受体相关蛋白1(LRP-1)生成增多,减少BAGE1、PS1的生成,从而达到减少Aβ生成,促进Aβ清除的作用(Iofrida et al.,2017;Kennedy et al.,2017)。正常情况下,脑内Tau蛋白磷酸化与去磷酸化处于动态平衡,Tau蛋白异常磷酸化可引起神经纤维缠结,其关键激酶为糖原合成酶激酶(GSK-3β)。研究发现短期的抗阻与有氧运动干预可有效抑制GSK-3β生成,抑制Tau蛋白异常磷酸化(Brown et al.,2013;Deters et al.,2017)。

  本研究还发现,认知功能变化与血浆Aβ 1-42 、Tau蛋白含量变化呈负相关,与海马亚区体积萎缩率呈正相关。血液是运动从外周调控认知结构与功能的介质,血浆Tau可被认为是一个窗口可以从大脑总体积和海马灰质密度2个方面揭示大脑结构。回归分析表明,血浆Tau水平与海马总体积(可预测血浆Tau水平变异的0.394)和额叶上部灰质密度(可预测血浆Tau水平变异的0.054)呈负相关(Chiu et al.,2014)。由此推论,多模式运动可促进MCI老年人Aβ清除,降低Tau蛋白含量,未来还需要深入探讨神经毒性相关蛋白(Aβ和Tau)在运动中的反应与适应,系统深入研究其影响MCI的作用机制。

  神经可塑性是一种持续的过程,允许神经突触组织的短期、中期和长期重塑,随着疾病的发展,AD患者的海马神经元再生能力与可塑性不断下降(Bridger et al.,2015)。NFs缺失是导致脑功能衰退及神经退行性疾病的重要因素,通过提升脑内NFs水平促进海马神经元再生是改善认知的一个重要途径(Bridger et al.,2015;Petersen et al.,1999)。NFs种类繁多,目前运动科学研究中主要涉及与AD有关的有BDNF、NGF和IGF-1。BDNF参与神经元的分化、生长、损伤修复以及新突触发生等,对脑可塑性和记忆功能的调节至关重要(于涛,2020)。NGF和IGF-1分别参与神经元突触发生和脑血管增生等过程(Valenzuela et al.,2020;Wang et al.,2018)。本研究结果显示,运动可有效提高血清BDNF、NGF与IGF-1含量,且随着时间推移,对照组老年人血清NGF与IGF-1含量下降显著。大量研究发现,急性与长期运动、不同类型运动可以提高循环血液中BDNF、IGF-1及NGF水平(Choi et al.,2018;Wang et al.,2018)。6个月大强度有氧/抗阻运动可有效提高女性MCI老年人血清BDNF、IGF水平(Baker et al.,2010)。NFs与能量代谢和稳态的中枢和外周分子过程密切相关,在这些诱导机制中起着至关重要的作用(于涛,2020;Wang et al.,2018)。越来越多的研究表明,体力活动可以通过上调NFs影响神经元的发育、分化和维持,NFs是体力活动影响认知功能的中介因素(Kennedy et al.,2017;Park et al.,2019;Wang et al.,2018)。但运动刺激作用的直接载体是骨骼肌,肌肉衍生与大脑中的神经营养因子的增加之间是否有关联,肌肉组织、外周循环血液及脑内NFs的变化是否存在交互作用,还需要未来研究的深入探讨。

  海马结构萎缩是AD的关键特征,通常早于神经认知行为异常,并与MCI诊断时认知功能障碍的程度密切相关(Bridger et al.,2015;Chan et al.,2013)。海马由不同的细胞结构组成多个亚区,各亚区支持的认知过程、连接模式和解剖特征各不相同。CA1是海马体积最大的亚区,主要与记忆完成后通过刺激线索提取记忆的加工过程有关,其特定功能障碍可能导致AD患者出现记忆提取障碍、注意分散、幻觉和妄想等症状(Engvig et al.,2012),CA1体积与即刻记忆、情景记忆及前瞻性记忆呈正相关(Lglesias et al.,2015)。本研究发现,MCI老年人左、右侧海马CA1区萎缩率表现出快于健康老年人,且CA1区萎缩率越高,老年人整体认知功能、即刻记忆、注意力及语言流畅性水平下降速度越快。DG主要与记忆信息处理有关。Engvig等(2012)发现,主观记忆障碍门诊患者运动训练干预促进的记忆表现变化与DG大小有关。本研究结果显示,运动干预对海马亚区萎缩率的改善主要集中在左侧CA1与DG,右侧CA1、CA4。West等(1994)发现AD相关神经元丢失主要发生在CA1亚区,而Šimić等(1997)认为AD患者主要表现出Sub和DG亚区神经元数量减少,Lglesias等(2015)则认为,AD最严重的体积损失发生在CA1、Sub和DG亚区。AD疾病相关的病理变化神经原纤维缠结最初沉积发生在CA1,神经元/树突状细胞损失也是在CA1区最突出的,其次是Sub、CA2/3、CA4和DG亚区(Yassa et al.,2010)。Broadhouse等(2020)研究发现,运动干预可延缓海马的萎缩,CA1、DG在干预后12个月内不继续发生退化。本研究还显示,干预前后RSub萎缩率与注意力、语言流畅性改善呈正相关,RPre-sub与即刻记忆改善有关。Sub区参与下丘脑-垂体-肾上腺轴的调节和信息处理,如空间表征和记忆(Yassa et al.,2010)。Izzo等(2020)研究表明,Pre-Sub、Sub 2个亚区的萎缩速率加快是MCI向AD转化的预测指标。由此可推论,多模式运动干预可延缓MCI疾病发展和相关海马CA1、CA4及DG亚区的萎缩,在预防或延缓MCI转化为AD患者中可能有一定的作用。

  老化与认知衰退的STAC-r理论认为,随着年龄的增加,人脑的结构和功能逐渐下降,大脑会自适应地产生补偿神经网络来增加原有神经网络的功能(Park et al.,2009)。在脑功能研究中发现,身体活动可增强大脑皮层之间的功能连接,增加认知功能相关脑区血流量,提高大脑神经效率(Theresa et al.,2017;Valenzuela et al.,2020)。在脑结构研究中发现,身体活动可促进健康老年人大脑体积增加,增加区域主要集中在前额叶皮层的灰质和白质、海马体积等(Valenzuela et al.,2020)。多模式运动训练一方面可通过清除Aβ沉积和减少Tau蛋白,改善AD及增龄性神经元和突触丢失导致的海马结构萎缩,调节脑认知行为学改变(Livingston et al.,2017;Pesaresi et al.,2006);另一方面,运动产生的机械刺激可引发血液循环,通过血脑屏障与脑内信号分子的变化,激活脑内NFs相关信号通路,从而促进NFs调节AD脑内的相关信号分子,改善或缓解AD(Valenzuela et al.,2020)。运动、NFs和认知之间的联系可能对预防和改善AD的记忆丧失和认知障碍具有重要的治疗意义,NFs在运动引起MCI老年人认知功能与脑结构改善上可能发挥调节作用。Firth等(2018)发现,运动引起的海马体积增加与血清BDNF浓度较高有关。运动还可通过分泌骨骼肌因子PGC-1α-FNDC5/irisin、外周能量代谢产物β-、乳酸和α-酮戊二酸等调控脑内BDNF表达,促进神经退行性疾病患者的海马再生等神经可塑性,改善学习记忆、情绪等认知功能。有氧运动引起的BDNF水平升高与人类海马体积和认知功能密切相关(Broadhouse et al.,2020)。由此推测,Aβ 1-42 、Tau蛋白、NFs在运动引起MCI老年人海马结构与认知功能改善上可能发挥调节作用。但运动干预带来的认知效益与脑结构、脑功能改善之间的关系并未明确,还需要更多的研究证实。

  20周多模式运动可改善老年人整体认知功能、注意力、语言流畅性,对MCI老年人可产生一定的恢复治疗作用,对逻辑记忆、执行功能的改善效果不明显。可通过增加外周血清中Aβ 1-42 含量,减少Aβ沉积,降低Tau蛋白含量,提高NFs水平,延缓MCI疾病进展相关海马CA1、CA4及DG的萎缩。Aβ 1-42 、Tau蛋白、NFs在运动引起MCI老年人海马结构与认知功能的改善上可能发挥调节作用。